Sequenziamento genomico integrato nella leucemia mieloide cronica con crisi blastica mieloide (MBC

Rapporti scientifici volume 12, numero articolo: 12816 (2022) Citare questo articolo

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La leucemia mieloide cronica (LMC) è un modello di leucemogenesi in cui gli esatti meccanismi molecolari alla base della crisi blastica rimanevano ancora inesplorati. Il presente studio ha identificato molteplici risultati importanti comuni e rari nella LMC con crisi blastica mieloide (MBC-CML) utilizzando il sequenziamento genomico integrato, coprendo tutte le classi di geni implicati nel modello di leucemogenesi. Il sequenziamento genomico integrato tramite sequenziamento dell'intero esoma (WES), sequenziamento del cromosoma e sequenziamento dell'RNA è stato condotto sui campioni di sangue periferico di tre pazienti con LMC in crisi blastica mieloide. È stata applicata una pipeline di filtraggio interna per valutare importanti varianti nei geni correlati al cancro. Per l'interpretazione dei risultati potenzialmente importanti (PIF) e dei risultati potenzialmente utilizzabili (PAF) sono state utilizzate linee guida standard per l'interpretazione delle varianti. La variazione di singolo nucleotide (SNV) e l'analisi InDel di piccole dimensioni mediante WES hanno rilevato sedici PIF che colpiscono tutte e cinque le classi conosciute di geni leucemogenici nelle neoplasie mieloidi, inclusi componenti della via di segnalazione (ABL1, PIK3CB, PTPN11), fattori di trascrizione (GATA2, PHF6, IKZF1, WT1), regolatori epigenetici (ASXL1), geni oncosoppressori e riparatori del DNA (BRCA2, ATM, CHEK2) e componenti dello spliceosoma (PRPF8). Queste varianti influenzano i geni coinvolti nella proliferazione, nell’autorinnovamento e nella differenziazione delle cellule staminali della leucemia. Entrambi i pazienti n. 1 e n. 2 avevano varianti missenso note utilizzabili su ABL1 (p.Y272H, p.F359V) e varianti frameshift su ASXL1 (p.A627Gfs*8, p.G646Wfs*12). Anche le varianti GATA2-L359S nel paziente n. 1, PTPN11-G503V e IKZF1-R208Q nel paziente n. 3 erano PAF. Il sequenziamento dell'RNA è stato utilizzato per confermare tutte le varianti identificate. Nel paziente n. 3, il sequenziamento cromosomico ha rivelato molteplici delezioni patogene nei bracci corto e lungo del cromosoma 7, che colpiscono almeno tre geni leucemogenici critici (IKZF1, EZH2 e CUX1). L'ampia delezione scoperta sul braccio corto del cromosoma 17 nel paziente n. 2 ha comportato anche la delezione del gene TP53. Il sequenziamento genomico integrato combinato con il sequenziamento dell'RNA può scoprire e confermare con successo un'ampia gamma di varianti, dagli SNV ai CNV. Questa strategia potrebbe rappresentare un metodo efficace per identificare risultati attuabili e comprendere i meccanismi fisiopatologici alla base della MBC-LMC, oltre a fornire ulteriori approfondimenti sulla base genetica della MBC-LMC e sulla sua gestione in futuro.

La leucemia mieloide cronica (LMC) è un modello unico per l'evoluzione del cancro ed è classificata come neoplasia mieloproliferativa trifasica in base alle caratteristiche cliniche e patologiche. Le cellule staminali della leucemia precancerosa (LSC) sono, infatti, generate nella nicchia del midollo osseo attraverso processi di mutagenesi sconosciuti1,2. In questa fase, la malattia potrebbe non essere rilevabile per un decennio o più. Ulteriori processi oncogenici causano lo sviluppo delle LSC in cellule progenitrici della leucemia (LPC)3. Le alterazioni leucemogeniche colpiscono principalmente cinque classi di proteine ​​regolatrici: componenti della via di segnalazione, fattori di trascrizione (TF), regolatori epigenetici (ER), geni soppressori del tumore (TSG) e componenti dello spliceosoma4.

Senza interventi terapeutici o in caso di resistenza ai farmaci, la LMC passerà alla fase accelerata (AP) e poi a una fase di leucemia acuta chiamata fase blastica o crisi blastica5. Anche con l'avvento della terapia con un inibitore della tirosina chinasi, la sopravvivenza in fase blastica è inferiore a 12 mesi. In generale, la crisi blastica nella leucemia mieloide cronica è ancora una malattia mortale6,7.

Negli ultimi dieci anni, utilizzando il sequenziamento di massa parallelo (MPS) o il sequenziamento di nuova generazione (NGS), è diventata possibile la visione genomica multidimensionale con una risoluzione più elevata del profilo molecolare8. È stato dimostrato che la combinazione di dati di sequenziamento dell’esoma, del genoma e dell’RNA9, chiamato sequenziamento integrativo10,11,12 apre la strada per comprendere meglio i meccanismi e la patogenesi del cancro e può potenzialmente migliorare la gestione clinica e trovare nuovi bersagli terapeutici soprattutto nel pazienti in fase avanzata13.