Stoke Therapeutics tratta le malattie rare del sistema nervoso centrale con l'RNA

Utilizzando l’approccio proprietario TANGO (Targeted Augmentation of Nuclear Gene Output), Stoke Therapeutics sta sviluppando oligonucleotidi antisenso (ASO) per ripristinare selettivamente i livelli proteici.

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Per decenni, Adrian Krainer, professore al Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), ha studiato i meccanismi dello splicing dell’RNA, come vanno storti nel cancro e nelle malattie genetiche e come correggere lo splicing difettoso. Il laboratorio di Krainer ha scoperto che è possibile stimolare la produzione di proteine ​​alterando lo splicing dell'mRNA attraverso l'introduzione nelle cellule di pezzi di RNA chimicamente modificati chiamati oligonucleotidi antisenso (ASO).

Alla fine del 2016, una di queste molecole, nusinersen (venduta da Biogen con il marchio Spinraza), è diventata il primo farmaco approvato dalla FDA per il trattamento dell’atrofia muscolare spinale (SMA) mediante iniezione nel fluido che circonda il midollo spinale. Nusinersen è stato concepito e testato per diversi anni in modelli murini SMA da Krainer e dai suoi colleghi del CSHL, in una collaborazione di lunga data con sviluppatori di farmaci guidati da Frank Bennett PhD presso Ionis Pharmaceuticals.

Due anni prima, nel 2014, Krainer aveva co-fondato Stoke Therapeutics (Nasdaq: STOK) con Isabel Aznarez, PhD, per utilizzare la loro scienza innovativa mirata allo splicing del pre-mRNA per sviluppare farmaci di precisione che trattano le malattie genetiche. Con sede a Boston, Stoke Therapeutics è un'azienda biotecnologica focalizzata sulla sovraregolazione dell'espressione proteica con farmaci basati su RNA. Utilizzando un approccio proprietario TANGO (Targeted Augmentation of Nuclear Gene Output), Stoke sta sviluppando ASO per ripristinare selettivamente i livelli proteici.

L'attenzione iniziale di Stoke comprende le aploinsufficienze e le malattie del sistema nervoso centrale e dell'occhio, sebbene la prova del concetto del suo approccio proprietario sia stata dimostrata in altri organi, tessuti e sistemi. Il primo composto di Stoke, STK-001, è in fase di sperimentazione clinica per il trattamento della sindrome di Dravet, un'epilessia genetica grave e progressiva. La sindrome di Dravet è una delle tante malattie causate dall'aploinsufficienza (in cui una perdita di circa il 50% dei livelli proteici normali causa la malattia).

Stoke sta inoltre portando avanti lo sviluppo del farmaco STK-002 per il trattamento dell'atrofia ottica autosomica dominante (ADOA), il disturbo ereditario più comune del nervo ottico. Nell'agosto 2022, Stoke ha arruolato il primo paziente ADOA in uno studio clinico prospettico di due anni.

GEN Edge ha intervistato il CEO e direttore Edward M. Kaye, MD, per scoprire come è stato inserito nel gruppo dirigente di Stoke Therapeutics e gli ultimi progressi dell'azienda nel trattamento delle malattie genetiche rare con gli ASO.

Bordo GEN:Edward, cosa ti ha spinto a far parte di Stoke Therapeutics?

Edward Kaye: Ho lavorato con Adrian sul programma Spinraza mentre lavoravo con Genzyme. L'ho conosciuto come scienziato e ho rispettato il suo lavoro. Mi ha chiamato e mi ha detto che abbiamo questa nuova azienda interessata alla sovraregolazione delle proteine ​​utilizzando lo splicing dell'RNA. Mi sono reso conto che questo è un approccio affascinante per sovraregolare le proteine.

Molte persone hanno pensato di sovraregolare le proteine ​​utilizzando l’RNA messaggero (mRNA). C’è molto interesse per l’mRNA a causa dello sviluppo del vaccino con Moderna. Ma una cosa complicata con l’mRNA è che si scompone immediatamente: tutte queste endonucleasi lo scompongono. Farlo entrare in una cellula per esprimere una proteina è stato impegnativo. Ha funzionato per cose come i vaccini perché i linfociti lo hanno immediatamente assorbito. Tuttavia, altre indicazioni erano molto più impegnative. Certamente, la terapia genica è un modo per sovraregolare permanentemente una proteina mancante. Tuttavia, la sfida è fornire la quantità esatta di proteine ​​nelle cellule giuste utilizzando l’attuale numero di capsidi e i nostri meccanismi di terapia genica.

Questo è un buon approccio per correggere le malattie autosomiche dominanti, in cui manca il 50% delle proteine ​​(aploinsufficienza). Come neurologo pediatrico e genetista biochimico, questo era qualcosa che mi aveva ostacolato. La maggior parte delle malattie su cui abbiamo lavorato erano malattie recessive. Noi di Genzyme abbiamo evitato le malattie dominanti! Ma ora esiste un approccio che ci consente di titolare la quantità esatta di proteine. Possiamo portarlo dal 50% al 100% e, si spera, ripristinare quella proteina e avere un effetto biologico sulla malattia. È stata un'opportunità interessante per affrontare una serie di malattie precedentemente difficili.