Mirare ai percorsi p53: meccanismi, strutture e progressi nella terapia

Trasduzione del segnale e terapia mirata, volume 8, numero articolo: 92 (2023) Citare questo articolo

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Il soppressore del tumore TP53 è il gene più frequentemente alterato nei tumori umani ed è stato uno degli obiettivi principali della ricerca oncologica. La proteina p53 è un fattore di trascrizione che può attivare l’espressione di più geni bersaglio e svolge un ruolo fondamentale nella regolazione del ciclo cellulare, dell’apoptosi e della stabilità genomica ed è ampiamente considerata come il “guardiano del genoma”. Prove sempre più numerose hanno dimostrato che p53 regola anche il metabolismo cellulare, la ferroptosi, il microambiente tumorale, l'autofagia e così via, che contribuiscono tutti alla soppressione del tumore. Le mutazioni in TP53 non solo compromettono la sua funzione di soppressore del tumore, ma conferiscono anche proprietà oncogene ai mutanti di p53. Poiché p53 è mutato e inattivato nella maggior parte dei tumori maligni, è stato un bersaglio molto interessante per lo sviluppo di nuovi farmaci antitumorali. Tuttavia, fino a poco tempo fa, p53 era considerato un bersaglio “irremovibile” e sono stati fatti pochi progressi con le terapie mirate a p53. Qui, forniamo una revisione sistematica dei diversi meccanismi molecolari della via di segnalazione di p53 e di come le mutazioni di TP53 influiscono sulla progressione del tumore. Discutiamo anche le principali caratteristiche strutturali della proteina p53 e la sua inattivazione da mutazioni oncogene. Inoltre, esaminiamo gli sforzi compiuti nelle terapie mirate a p53 e discutiamo le sfide incontrate nello sviluppo clinico.

Il gene soppressore del tumore TP53 è il gene mutato più frequentemente nei tumori umani.1,2 Il processo di sviluppo del tumore è fortemente correlato alle disfunzioni causate dalle mutazioni di TP53.3,4 La proteina p53 funziona principalmente come fattore di trascrizione, che regola un'ampia varietà di percorsi, come l'arresto del ciclo cellulare, la riparazione del DNA, l'apoptosi cellulare, l'autofagia e il metabolismo,1,5,6 e determina se le cellule muoiono in condizioni di stress. Nel corso degli anni, un numero crescente di studi ha rivelato la complessità e la connettività della via p53 e, per estensione, il suo ruolo nell’omeostasi metabolica, nel microambiente immunitario, nella biologia delle cellule staminali e così via. Tuttavia, il p53 mutante può alterare il legame specifico del DNA, interrompere la conformazione spaziale della proteina e la termostabilità della proteina e provocare una disfunzione dell'attività di p53.7,8,9,10

L'elevata frequenza delle mutazioni di TP53 nei tumori e la sua intrinseca funzione di soppressore del tumore lo rendono un bersaglio altamente promettente per la terapia del tumore. Tuttavia, la specificità della struttura di p53,11,12 la superficie liscia senza una tasca ideale per legare i farmaci,13 e la difficoltà di ripristinare la funzione di p53, hanno bloccato per decenni la ricerca sui farmaci contro p53. Tuttavia, i ricercatori credono ancora che questo obiettivo difficile da trattare possa essere affrontato e negli ultimi anni hanno compiuto alcuni progressi. In questa recensione, miriamo a fornire un riepilogo completo della funzione biologica di p53, della via di segnalazione di p53, delle caratteristiche strutturali della proteina p53, nonché dei progressi nelle terapie mirate a p53.

Il gene TP53 è situato sul braccio corto del cromosoma 17 (17p13.1) e codifica per una proteina con 393 residui aminoacidici. p53 è stata inizialmente identificata come una proteina ospite che si legava al grande antigene T 40 del virus scimmiesco nelle cellule trasformate viralmente,14 ed è stata denominata p53 nel 1979 perché è stato dimostrato che il suo peso molecolare era di circa 53 kilodalton (kDa) nell'analisi SDS dell'elettroforesi su gel di poliacrilammide15 ( Fig. 1). Il peso molecolare effettivo di p53 è 43,7 kDa, a causa del gran numero di residui di prolina nella proteina che ne hanno rallentato la migrazione sull'elettroforesi su gel di poliacrilammide SDS. Inizialmente si pensava che TP53 fosse un oncogene e livelli elevati di p53 conferivano un significativo potenziale tumorigenico ai fibroblasti embrionali di ratto.16,17 Studi successivi hanno portato a un cambiamento nel riconoscimento di TP53. Il cDNA p53 iniziale è stato sintetizzato utilizzando l'mRNA delle cellule tumorali come modello e il cDNA p53 successivamente ottenuto dalle cellule normali non ha trasformato le cellule, ma piuttosto ha inibito la crescita delle cellule tumorali.18 Nelle cellule tumorali il gene TP53 è spesso mutato o perso a causa alla delezione del cromosoma 17, mentre nelle cellule normali il gene è intatto.19,20 Quando si verifica una mutazione missenso in TP53, la proteina p53 ottenuta promuove la trasformazione tumorigenica.21,22 I topi knockout per TP53 hanno un'alta probabilità di sviluppare tumori.23 Sovraespressione di il gene TP53 selvaggio nelle cellule sopprimeva efficacemente gli effetti di trasformazione esercitati sulle cellule da quegli oncogeni, come il gene MYC e il gene RAS.22,24 Questa serie di studi ha ribaltato il paradigma stabilito di TP53, che da allora è diventato uno dei geni oncosoppressori più studiati.